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雷竞技下载2.0.5癌症研究地标

揭示PD-1/PD-L1轴在癌症中的免疫调节功能和治疗潜力

迈克尔·R。去核机和卫平邹
DOI:0008 - 5472. - 10.1158 / - 21 - 2926发表2021年10月

摘要

免疫检查点阻断涉及抗原呈递细胞和/或肿瘤细胞与效应T细胞之间的免疫抑制相互作用的靶向拮抗。阻断B7-H1，也称为程序性死亡配体1（PD-L1），阻止抑制性PD-L1分子与程序性细胞死亡受体1（PD-1）的连接在T细胞上，产生肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的增强反应雷竞技下载2.0.5Hirano及其同事的文章表明，当肿瘤细胞在小鼠肿瘤微环境中通过PD-L1与T细胞相互作用时，T细胞介导的肿瘤免疫功能受损。他们表明，用单克隆抗体靶向PD-L1或PD-1可增加T细胞对肿瘤细胞的裂解，并提示肿瘤PD-L1形成“屏障”预防肿瘤细胞溶解。与其他原始的小鼠和人类研究一起，这项工作为新一代癌症治疗提供了科学依据，重点是针对肿瘤微环境中的抑制性PD-1/PD-L1信号通路。

参见Hirano及其同事的相关文章，Cancer Res 2005;65:1089 - 96

发现PD-L1

程序性死亡配体1（PD-L1）是通过对其与B7-1共刺激蛋白同源性的生物信息学鉴定发现的；因此，PD-L1或同源物1与B7-1非常相似，但功能不同。B7-1和B7-2（分别为CD80和CD86）是与T细胞CD28结合时促进T细胞存活和增殖的共刺激表面蛋白。在NCBI数据库中使用已发表的人类B7-1和B7-2氨基酸序列作为参考进行BLAST搜索，发现在小鼠和人类中都存在与B7-1和B7-2同源的序列sed搜索cDNA表达序列标签（EST）文库发现EST与DNA重叠B7-1和B7-2，将被识别为B7-H1．利用这些序列，从人胎盘cDNA文库中获得了全长人cDNA，同时，从小鼠活化的t细胞cDNA文库中分离出全长小鼠cDNA。PD-L1蛋白是人鼠同源蛋白。跨越物种，PD-L1与其他b7家族成员具有共同的结构，包括细胞外区免疫球蛋白V和C域、疏水跨膜域和带电胞内区。PD-L1的胞外区域与B7-1的氨基酸同源性为20%，而与B7-2的氨基酸同源性为15%。虽然PD-L1被鉴定为与B7-1相近的同源物，但PD-L1表现出不同的表达模式和功能(1, 2）.

表达PD-L1

IHC显示PD-L1蛋白在几种人类肿瘤组织中表达相对较高，而在正常组织中表达较低(3.)此外，在没有IFNγ刺激的情况下，小鼠和人类肿瘤细胞系均表达可忽略的PD-L1蛋白水平。从接种肿瘤细胞系的小鼠切除的肿瘤块表达PD-L1，表明肿瘤PD-L1蛋白受到刺激在活的有机体内在肿瘤微环境中。PD-L1蛋白在人肿瘤微环境和人肿瘤引流淋巴结中也可检测到髓系细胞亚群，包括髓系树突状细胞和巨噬细胞(4)在阐明肿瘤细胞和/或宿主PD-L1在肿瘤微环境中损害肿瘤免疫的机制之前，在肿瘤细胞和髓样细胞上发现PD-L1表达。

PD-L1的作用方式

肿瘤细胞上PD-L1的初步研究显示肿瘤表面蛋白促进t细胞凋亡(3.）.Hirano和他的同事在陈立平的小组报告雷竞技下载2.0.5癌细胞PD-L1降低了T细胞的细胞溶解活性(图1)，表明它可以保护癌细胞，促进免疫逃避(5）.随后的研究也表明PD-L1的参与+带有T细胞的细胞可诱导T细胞无能量、功能衰竭和IL10的产生(6）.总之，PD-L1与T细胞程序性细胞死亡受体1 (PD-1)的连接损害了小鼠和人类T细胞介导的抗肿瘤免疫。

Targeting PD-L1 in cancer. Treatment with PD-L1-blockade therapy reduces PD-L1 expressing cell-mediated T-cell inhibition. Interactions between T-cell PD-1 and PD-L1 on tumor cells or dendritic cells promotes immunosuppression and inhibits antitumor immunity. Antibody-mediated targeting of PD-L1 blocks its ligation to PD-1 to increase activity of tumor-specific T cells against tumor cells.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1所示。
图1所示。

在癌症中靶向PD-L1。用PD-L1阻断疗法治疗可以减少PD-L1表达的细胞介导的t细胞抑制。t细胞PD-1和PD-L1在肿瘤细胞或树突状细胞上的相互作用促进免疫抑制，抑制抗肿瘤免疫。抗体介导的PD-L1靶向阻断其与PD-1的连接，以增加肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的活性。

当肿瘤和髓系PD-L1与t细胞PD-1结合时，通过各种方式抑制抗肿瘤t细胞免疫。pd - l1表达细胞利用几种机制逃避t细胞免疫(6)例如，PD-L1介导的T细胞凋亡诱导。PD-L1缺陷小鼠有CD8的积累+肝内T细胞凋亡减少(7）.在PD-1与抗原提呈细胞PD-L1连接后，T细胞也可能对肿瘤抗原失去功能/耐受或无反应。类似地，T细胞可能会变得疲惫或功能失调，这种现象主要发生在慢性感染或炎症的情况下，T细胞由于过度刺激而变得无反应。事实上，肿瘤的微环境条件与炎症性疾病中常见的相似，在炎症性疾病中，对T细胞的慢性刺激破坏了它们的功能。此外，PD-L1的表达可以促进调节性T细胞的发育和功能，已知调节性T细胞通过维持免疫抑制和耐受来促进肿瘤的生长。

治疗靶向PD-L1和PD-1

针对PD-L1和PD-1的单克隆抗体已被FDA批准用于治疗几种癌症类型。在他们最初的研究中，陈列平及其同事表明，针对PD-L1和PD-1之间相互作用的单克隆抗体增强了人类卵巢癌异种移植模型中的抗肿瘤免疫(4)及携带肿瘤的小鼠(5）.值得注意的是，除肿瘤PD-L1外，早期(4)及近期(8 - 10)研究表明，在临床前模型和接受免疫检查点阻断的癌症患者中，PD-L1在髓系树突状细胞和巨噬细胞中的重要性(图1）.

肿瘤浸润T细胞中的PD-1在免疫抑制网络中发挥共通作用，足以破坏抗肿瘤免疫(5）.与此相一致，pd -1缺陷小鼠会发生系统性和器官特异性自身免疫性疾病。有趣的是，被激活的正常T细胞可以表达PD-1, PD-1与PD-L1结合在生理上限制了T细胞的过度激活。然而，这种相互作用构成了肿瘤免疫过程中的障碍(2、5、6所示).几种抗PD-1的单克隆抗体已显示出拯救抗肿瘤T细胞功能的有效性，并在几种人类癌症中产生临床疗效(6）.除了PD-L1外，PD-1还可以与PD-L2和其他可能的配体结合(6)因此，从机理上讲，阻断PD-L1和PD-1可能不会对T细胞反应产生相同的影响。由于没有比较单抗与PD-L1和PD-1的头对头随机临床试验，因此，针对PD-L1和PD-1的靶向治疗是否对癌症患者产生类似的治疗效果仍然未知。

联合治疗

Lieping Chen的小组观察到，虽然当代的免疫疗法，如CD137 mAb(也称为4-1BB)或过继t细胞转移足以引起强烈的t细胞对肿瘤细胞的反应，PD-L1的表达允许癌细胞绕过这些疗法继续生长(5）.研究发现，肿瘤相关PD-L1对已建立肿瘤的抗cd137抗体治疗具有耐药性，并且PD-L1阻断使抗cd137抗体介导的抗肿瘤作用变得敏感。因此，将PD-L1和PD-1通路阻断与其他治疗措施结合，包括过继t细胞治疗、表观遗传重编程、靶向t细胞共刺激的抗体、代谢重编程和传统癌症治疗，如化疗、放疗、靶向治疗已成为增强肿瘤免疫、克服耐药性、提高疗效的常用策略(6）.

结论

陈立平的团队和其他人的原始研究为肿瘤免疫和抗癌治疗的新见解和理念铺平了道路。

作者的披露

没有披露任何信息。

脚注

  • 癌症Res 2021; 81:5141-3

  • 收到了2021年8月30日。
  • 接受2021年9月1日。
  • 第一次出版2021年10月15日。

工具书类

  1. 1.↵
    1. 侗族H，
    2. 朱G，
    3. TamadaK，
    4. 程ydF4y2Bal
    ．B7- h1是B7家族的第三个成员，协同刺激t细胞增殖和白细胞介素-10分泌．Nat地中海1999；5：1365- - - - - -9．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. 2.↵
    1. 弗里曼GJ，
    2. 长AJ，
    3. 自制Y，
    4. BourqueK，
    5. 切尔诺瓦T，
    6. 西村H，
    7. et al。
    一个新的B7家族成员参与PD-1免疫抑制受体导致淋巴细胞活化的负调控．实验医学杂志2000；192：1027- - - - - -34．
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  3. 3.↵
    1. 侗族H，
    2. 闲逛SE，
    3. Salomao博士，
    4. (尽管)H，
    5. HiranoF，
    6. 苍蝇DB，
    7. et al。
    肿瘤相关B7-H1促进t细胞凋亡:一种潜在的免疫逃避机制．Nat地中海2002；8：793- - - - - -800．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4.↵
    1. 亚洲区TJ，
    2. 世界环境学会年代，
    3. 侗族H，
    4. 阿尔瓦雷斯X，
    5. 程P，
    6. MottramP，
    7. et al。
    阻断B7-H1提高髓系树突状细胞介导的抗肿瘤免疫．Nat地中海2003；9：562- - - - - -7．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  5. 5.↵
    1. HiranoF，
    2. 金子K，
    3. (尽管)H，
    4. 侗族H，
    5. 王年代，
    6. 一川米，
    7. et al。
    单克隆抗体阻断B7-H1和PD-1可增强癌症治疗免疫．癌症Res2005；65：1089- - - - - -96．
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  6. 6.↵
    1. 邹W，
    2. 吴克JD，
    3. 程ydF4y2Bal
    ．PD-L1 (B7-H1)和PD-1通路阻断在癌症治疗中的作用:机制、反应生物标志物和组合．Sci Transl地中海2016；8：328rv4．
    OpenUrl 免费的全文
  7. 7.↵
    1. 侗族H，
    2. 朱G，
    3. TamadaK，
    4. 苍蝇DB，
    5. van DeursenJM，
    6. 程ydF4y2Bal
    ．B7-H1决定了肝内CD8的积累和缺失+T淋巴细胞．免疫力2004；20.：327- - - - - -36．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. 8.↵
    1. 林H，
    2. 世界环境学会年代，
    3. 伤害新兴市场，
    4. 绿色医学博士，
    5. 赵l，
    6. Vatanl，
    7. et al。
    PD-L1宿主表达决定PD-L1通路阻断介导的肿瘤消退的疗效．临床研究杂志2018；128：805- - - - - -15．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  9. 9↵
    1. 唐H，
    2. 梁Y，
    3. 安德斯类风湿性关节炎，
    4. TaubeJM，
    5. 邱X，
    6. Mulgaonkar一个，
    7. et al。
    宿主细胞上的PD-L1对于PD-L1阻断介导的肿瘤消退至关重要．临床研究杂志2018；128：580- - - - - -8．
    OpenUrl CrossRef PubMed
  10. 10.↵
    1. 哦SA，
    2. 吴直流，
    3. 张J，
    4. 纳瓦罗一个，
    5. 熊H，
    6. 不同的古巴R，
    7. et al。
    树突状细胞的PD-L1表达是肿瘤中t细胞免疫的关键调节因子．Nat癌症2020；1：681- - - - - -91．
    OpenUrl
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2021年10月
第81卷，第20期

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