摘要
瓦伯格效应，即某些细胞在氧气存在下将葡萄糖代谢为乳酸盐的倾向(也称为有氧糖酵解)，长期以来在癌症和其他细胞增殖环境中被观察到。但只有在过去的二十年里，在理解这种代谢转化发生的方式和原因方面才取得了重大进展。在2004年,雷竞技下载2.0.5发表了埃尔斯特罗姆及其同事的一项研究，该研究首次提供了特定致癌基因和有氧糖酵解之间的联系之一。在对造血和胶质母细胞瘤细胞系的研究中，他们证明了AKT的组成性激活促进了糖酵解率的增加，而不改变培养中的增殖或耗氧量。他们提出，正是这种效应使得构成性AKT激活转化细胞，并发现它使细胞对葡萄糖剥夺敏感。自那以来，对代谢，特别是糖酵解的致癌控制机制的理解已经深入。目前的工作旨在了解糖酵解代谢相关的好处和缺点，并确定可能对靶向糖酵解癌症细胞有临床益处的抑制剂。
参见Elstrom及其同事的相关文章，癌症Res 2004; 64:3892-9
致瘤转化诱导细胞功能的许多变化，促进肿瘤的发生。过去二十年的研究重点突出了致癌基因信号如何重新编程细胞代谢，以及这些变化如何支持癌细胞增殖(1）.高葡萄糖摄取和糖酵解转化为乳酸在氧气充足的条件下，被称为Warburg效应，由于其早期文献由Otto Warburg，在癌症细胞和其他增殖细胞类型已经观察了几十年(2）.然而，这种现象及其对扩散的影响的根本原因尚不清楚。在2004年的研究中，Elstrom和他的同事(3.)发现，蛋白激酶AKT的激活可能是在癌细胞中广泛观察到的糖酵解代谢升高的原因之一。
许多癌基因和肿瘤抑制子的突变可导致AKT不依赖生长因子的激活，AKT是多种代谢酶和通路的关键调节因子(1）.AKT的三种亚型在外源性生长因子的作用下被I类磷酸肌苷-3-激酶(PI3K)激活，PI3K产生脂质第二信使磷酸肌苷-3,4,5-三磷酸(PIP)3.）.一种蛋白激酶参与皮普3.在质膜中被激活。虽然在一些癌症中发现了AKT的激活突变，但更常见的、激活生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)、PI3K本身或RAS的致癌突变都能促进AKT活性，肿瘤抑制因子PTEN的失活突变也是如此，PTEN充当PIP3.抑制PI3K-AKT信号通路(图1）.因此，AKT的异常激活是人类癌症中常见的事件。
AKT调控癌基因信号下游的糖酵解代谢。AKT通过与PIP结合被募集到质膜后被磷酸化激活3.它由PI3K产生。AKT本身或上游致癌基因(包括RTK、PI3K和RAS)的激活突变或肿瘤抑制基因PTEN的失活突变导致AKT在许多癌症中构成性激活。AKT除了促进葡萄糖摄取和糖酵解外，还能促进细胞存活和生长。葡萄糖通过GLUT1或其他葡萄糖转运体输入后，被分解代谢生成丙酮酸，丙酮酸可在线粒体中进一步代谢或转化为乳酸盐并排出体外。糖酵解每一个葡萄糖分子产生两个ATP和NADH分子，可以为大分子生物合成提供前体以支持细胞生长。丙酮酸的氧化代谢通过三羧酸(TCA)循环和线粒体中的氧化磷酸化(OxPhos)从丙酮酸产生额外的ATP，而乳酸的产生允许细胞再生NAD+．
在他们的文章中，Elstrom和同事提供了一些初步证据，证明致癌基因信号可以直接改变癌细胞的代谢以及癌细胞的代谢依赖性(3.）.既往研究表明外源表达AKT或抗凋亡蛋白BCL-Xl能够防止造血细胞凋亡，但只有AKT能够转化它们，这导致了AKT如何作为癌基因的问题。作者观察到一种构成活性的AKT (myr-AKT)，它是通过肉豆蔻酰化序列而不是通过PIP被招募到质膜上的3.结合，提高了糖酵解的速率，而没有实质性地改变线粒体代谢(以耗氧量衡量)。有趣的是，糖酵解升高使细胞对葡萄糖戒断更为敏感，这表明不受控制的AKT激活也导致了这些细胞的脆弱性。
在此之前的一些研究提出，生长因子信号可以通过改变糖酵解通量来促进细胞生长和生存。例如，在淋巴细胞中，细胞因子IL3能够刺激AKT的活性，诱导增殖和存活。耗尽IL3可减弱糖酵解，导致淋巴细胞萎缩和凋亡，同时ATP产生和糖酵解代谢产物水平降低(4）.令人惊讶的是，在IL3水平降低的情况下培养淋巴细胞，使它们在完全停用IL3或葡萄糖剥夺时存活，这一效应归因于低IL3水平下糖酵解减少(5）.一个有趣的可能性是，在低IL3条件下生长的细胞中AKT活性的降低降低了糖酵解通量，并允许细胞避免了当AKT活性高时发生的对葡萄糖和糖酵解的依赖。随后的一项研究着眼于癌基因诱导的葡萄糖摄取对乳腺上皮细胞脱离细胞外基质(ECM;ref。6）.值得注意的是，乳腺癌中常见的转化事件RTK HER2的过表达被发现通过激活PI3K-AKT通路和增加糖酵解来促进ECM脱离后的生存。因此，尽管直接致癌激活AKT在癌症中不太常见，但其他致癌改变可以聚集在这一途径上，增强糖酵解和其他细胞存活机制，以促进转化。
虽然Elstrom和他的同事证明了组成性活性AKT可以增加葡萄糖摄取和乳酸生成，但他们并没有确定诱导糖酵解发生的机制。在这篇文章发表前后的几年里，AKT在不同环境下刺激糖酵解的几个机制已经被阐明，包括通过增加葡萄糖摄取和通过直接或间接调节特定糖酵解酶(图1）.
AKT活化可通过调节主要葡萄糖转运体GLUT1增强癌细胞对葡萄糖的摄取。组成型活性AKT促进GLUT1在质膜上的积累以促进葡萄糖摄取，而PI3K-AKT通路的致癌激活则促进葡萄糖摄取(1）.已发现AKT可磷酸化并抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)， TXNIP是一种负调控GLUT1向质膜转运的蛋白，提供了一种翻译后机制，AKT通过这种机制刺激癌细胞中的GLUT1易位和葡萄糖摄取(7）.强调了GLUT1对生长因子刺激的糖酵解的重要性，研究发现外源性过表达GLUT1可增强生长因子剥夺后的淋巴细胞活力，否则将导致糖酵解减少和诱导凋亡(5）.
除了增加葡萄糖摄取外，AKT还通过翻译后和转录机制调控多种糖酵解酶(1）.在AKT直接磷酸化的酶中，磷酸果糖激酶-果糖二磷酸酶2 (PFKFB2或PFK2)是最早发现的AKT底物之一。在Elstrom及其同事之前的一项研究中，PFKFB2被AKT和相关蛋白激酶磷酸化并激活(8）.PFKBP2通过产生糖酵解酶磷酸果糖激酶1 (PFK1)的变构激活物来调节糖酵解。在PI3K-AKT通路的致癌激活后，AKT的长期激活可能导致的转录诱导GLUT1以及通过缺氧诱导因子1α (HIF1α)编码几乎所有糖酵解酶的基因。AKT下游的mTORC1激活可促进HIF1α水平升高，在无缺氧条件下，诱导有氧糖酵解(9）.虽然Elstrom和他的同事指出，HIF1在他们的细胞系统中没有差异表达，但诱导HIF1α靶点可能有助于在AKT激活的其他情况下糖酵解的升高。需要更多的研究来确定在各种癌症环境中驱动akt介导的有氧糖酵解的具体机制。
在Elstrom和同事使用的实验环境中，发现myr-AKT在不改变氧消耗的情况下驱动葡萄糖消耗，这表明增加的葡萄糖碳在线粒体中没有被氧化，这是瓦伯格效应的一个经典例子。虽然AKT的激活可能解释了诱导这种代谢现象的一种主要机制，但它对癌细胞和其他增殖细胞的确切益处一直难以完全理解。糖酵解产生ATP，并以糖酵解中间体的形式为代谢途径提供生物合成前体，促进氨基酸、脂类和核苷酸的合成，这些是细胞蛋白质、膜和核酸的构建块。然而，目前还不清楚为什么细胞消耗如此大量的葡萄糖只是将其中大部分转化为乳酸盐。糖酵解过程中，每一分子葡萄糖转化为乳酸只产生两分子ATP，比线粒体中葡萄糖完全氧化产生的ATP要少得多(图1)，提示ATP的产生可能不会限制细胞增殖(10）.此外，大量消耗的葡萄糖碳以乳酸的形式排出体外，这一事实表明，增加葡萄糖摄取并不会产生等量的生物量积累。因此，从葡萄糖中直接产生这些代谢产物并不能解释细胞参与有氧糖酵解的原因。最近的研究表明，细胞对氧化还原辅助因子NAD的需求+是有氧糖酵解的主要驱动因素，有利于由丙酮酸生成乳酸，而不是线粒体氧化生成二氧化碳(10）.糖酵解转化两个NAD分子+Elstrom和同事报告说，在表达myr-AKT的细胞中糖酵解NADH产量升高。河畔+可通过线粒体电子传递链或通过乳酸脱氢酶(LDH)将丙酮酸转化为乳酸酸再生，其再生对癌细胞生长至关重要。可能是akt诱导的糖酵解通量产生的NADH超过了线粒体氧化它的能力，需要NAD的再生+通过乳酸生产。因此，大部分葡萄糖碳转化为乳酸似乎是浪费的，这可能表明高糖酵解率本身就是生物合成和增殖的重要贡献者(2）.产生乳酸以再生NAD+允许细胞快速摄取葡萄糖并进入糖酵解过程，从而使一部分碳流入糖酵解的生物合成侧分支，促进细胞生长的大分子合成。
高糖酵解代谢在癌症中的流行具有临床意义。基于其异常高的葡萄糖消耗，肿瘤通常可以通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层摄影术(FDG-PET)成像，其中监测放射性葡萄糖类似物的摄取。akt驱动的葡萄糖摄取可能是影响肿瘤FDG-PET阳性程度的一个因素。值得注意的是，用PI3K抑制剂对小鼠进行急性治疗，由于GLUT1的质膜定位减少，异种移植瘤变成FDG-PET阴性(11)，而PI3K抑制剂alpelisib的临床试验也发现，延长治疗后，FDG-PET信号减少，肿瘤大小减少(12）.PI3K抑制剂可能通过破坏AKT驱动的葡萄糖代谢来抑制肿瘤生长，然而，通过胰岛素信号传导的全身葡萄糖稳态也受到PI3K和AKT的调控，使用PI3K抑制剂治疗通常会导致高血糖，这是一种靶上毒性(1、12）.人们还对糖酵解本身用于癌症治疗的潜在靶点感兴趣。表达构成活性AKT使细胞对葡萄糖剥夺更加敏感，这表明PI3K-AKT通路的激活暴露了癌细胞代谢的脆弱性(3.）.已经开发出靶向葡萄糖转运体以及早期糖酵解酶(如己糖激酶)的抑制剂。这些抑制剂将有效地饿死细胞的葡萄糖，并可能有利于癌症与过度激活的PI3K-AKT信号。其他抑制剂已经被开发用于糖酵解的后期阶段，例如通过抑制乳酸脱氢酶或乳酸转运体。还需要进一步的研究来确定在人体中使用这类化合物是否存在治疗窗口。
自Elstrom及其同事首次注意到PI3K-AKT通路的致癌激活可促进癌细胞的糖酵解代谢以来，我们对代谢致癌控制的理解已经显著扩展。例如，目前已经确定了AKT与细胞代谢之间的许多机制，从而更全面地理解了糖酵解和其他代谢途径在癌症中如何以及为什么经常上调(1， 2）.未来的工作无疑将确定这些代谢改变如何在特定的致癌突变的背景下创造治疗干预的机会。
作者的信息披露
B.D. Manning报告了NIH, Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research在进行研究期间的拨款，并且是Navitor pharmaceuticals的股东和科学顾问委员会成员。另一作者没有报告披露情况。
致谢
曼宁实验室与本文主题相关的研究得到了简·科芬·蔡尔兹医学研究纪念基金博士后奖学金的支持Hosios)和NIH/NCI拨款(R35-CA197459给B.D. Manning)。
脚注
癌症Res 2021; 81:4896-8
- 收到了2021年8月9日。
- 接受2021年8月10日。
- 第一次出版2021年10月1日。
- ©2021年美国癌症研究协会雷竞技下载2.0.5
